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- 改性果膠的抗腫瘤機(jī)制研究進(jìn)展
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改性果膠的抗腫瘤機(jī)制研究進(jìn)展
張文博 1，劉振華 1，袁雪艷 2，高啟禹 1,*
(1.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院˗2.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院，河南 新鄉(xiāng) 453003)
摘要：果膠是一種以聚半乳糖醛酸為骨架、富含中性糖分支結(jié)構(gòu)的植物雜多糖。通過理化手段對(duì)果膠進(jìn)行改性，降低其分子量和酯化度、修佄其微觀結(jié)構(gòu)、提高其生物利用度，能抑制腫瘤生長、誘導(dǎo)凋亡、增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性、抑制腫瘤血管新生和轉(zhuǎn)移并增強(qiáng)免疫響應(yīng)。本文重點(diǎn)綜述了改性果膠的抗腫瘤機(jī)制、吸收機(jī)制和抗腫瘤構(gòu)效關(guān)系，并展望了將其開發(fā)為食品的前景。
關(guān)鍵詞˖半乳糖凝集素-3；改性果膠；改性ᶥ柑橘果膠；果膠；抗腫瘤
果膠是一種存在于植物㒚胞壁的復(fù)雜多糖，可用作食品添加劑和藥物輔料[1]通過化學(xué)試劑[2-3]ǃ熱[4-5]ǃ射線[6]或酶處理[7]等能降低果膠分子量和酯化度，并修佄其微觀結(jié)構(gòu)，獲得具抗腫瘤活性的改性果膠(modified pectin, MPs)由于 pH 改性柑橘果膠(pH-modified citrus pectin, MCP)在抑制腫瘤生長ǃ抑制腫瘤血管新生ǃ抗腫瘤轉(zhuǎn)移(metastasis)等方面均有活性。本文以 MCP 為代表，總結(jié) MPs 的結(jié)構(gòu)、抗腫瘤活性機(jī)制和構(gòu)效關(guān)系(structure-activity relationship, SAR)。
1 果膠結(jié)構(gòu)天然果膠一般含有同聚半乳糖醛酸(homogalacturonan, HG) . 鼠李糖半乳糖醛酸聚糖 I (rhamnogalacturonan-I, RG-I)和取代半乳糖醛酸聚糖(substituted galacturonans, GS)[8-10]。果膠結(jié)構(gòu)隨來源.提取工藝等因素化較大，通常 HG 約占 65%，RG-I 占 20~35%，其它為GS柑橘果膠(citrus pectin, CP)中的 RG-I 含量遠(yuǎn)高于 RG-II [11]。HG 是由D-半乳糖醛酸(D-galacturonic acid, GalpA)經(jīng)α-1, 4 糖苷鍵連接的直鏈分子。商業(yè)來源的 CP 其HG 部分的長度大約為20 kD [12]。按照 GalpA 的 C-6 位羧基甲酯化程度(degree of methylation, DM)，果膠亦可分為高酯果膠和低酯果膠，它們的性質(zhì)差別很大。RG-I含有由鼠李糖和半乳糖醛酸組成的核心重復(fù)片段„[(→4)-α-D-GalpA-(1→2)-α-L-Rhap-(1→)]noRG-I 的GalpA 一般不連接其它支鏈。約 20~80%鼠李糖的 C-4 羥基連接有多種結(jié)構(gòu)各異的支鏈，據(jù)植物來源的差異主要存在三種類型的片段„由β-(1,4)鍵連接的寡聚半乳糖，I 型阿拉伯半乳聚糖(type I arabinogalactan, AG-I)和 II 型阿拉伯半乳聚糖(type II arabinogalactan, AG-II)等三種類型。CP 的RG-I主要由寡聚半乳糖 AG-I 組成，AG-I 由β-(1,4)鍵和β-(1,3)鍵連接的兩種半乳寡聚糖組成。L-阿拉伯糖常常以ɑ-(1,5)鍵連接到β-(1,4)鍵組成的半乳寡聚糖的中間或末端[13-14]。RG-II 是主要的GS，但其結(jié)構(gòu)特征與RG-I 差異較大，其主鏈為HG 結(jié)構(gòu)，含有 A 和 B 兩個(gè)側(cè)鏈。MPs 的結(jié)構(gòu)特征與果膠一致，主要含有HG 主鏈和 RG-I 支鏈，但分子量和酯化度更低.分支更少[10]。
1 改性果膠的抗腫瘤活性及機(jī)制
MCP 在抑制腫瘤生長.血管新生和轉(zhuǎn)移等多環(huán)節(jié)起作用，能抑制前列腺癌的肺轉(zhuǎn)移[4].黑色素瘤的肺轉(zhuǎn)移[3].結(jié)腸癌的肝轉(zhuǎn)移[15].乳腺癌[16]和血管肉瘤等[17]，其抗腫瘤機(jī)制涉及對(duì)腫瘤生長的抑制. 對(duì)化療藥物的增敏.對(duì)轉(zhuǎn)移的抑制和對(duì)免疫細(xì)胞的調(diào)控等（圖一）。
2.1 改性果膠對(duì)腫瘤生長的抑制作用
MCP 等改性果膠能抑制多種類型實(shí)體瘤[3,16,18-19]。抑制作用可能涉及發(fā)癌過程[20-21].腫瘤細(xì)胞增殖.凋亡途徑等。MCP 有可能通過抑制其體內(nèi)靶點(diǎn)半乳糖凝集素-3(galectin-3, Gal-3)與黏蛋白MUC2 相關(guān)的作用而抑制結(jié)腸癌的發(fā)生和轉(zhuǎn)移:有可能作用于LPS/TLR4/NF-κB 途徑誘發(fā)結(jié)腸炎而轉(zhuǎn)化結(jié)腸癌[20]:還可能通過影響腫瘤細(xì)胞周期而抑制增殖[22-23]。MCP 對(duì)腫瘤生長的抑制可能與Gal-3 調(diào)制的腫瘤生存信號(hào)途徑(例如MAPK 途徑.Wnt 途徑)[24-26]和凋亡途徑有關(guān)[27]。不過，不同類型MPs 對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制作用并不一致，可能與改性方法.結(jié)構(gòu)特征有關(guān)[4]。腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性也是造成抗腫瘤活性不一致的原因之一。
2.2 改性果膠對(duì)化療藥物的增敏作用
化療增敏劑能夠使某些對(duì)化療藥物存在抗性的腫瘤細(xì)胞能夠發(fā)生凋亡[28-31]。Chauhan 等[32]發(fā)現(xiàn)改性橘果膠GCS-100 能誘導(dǎo)對(duì)地塞米松.美法侖或阿霉素有抗性的人類多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞系的凋亡，在化療時(shí)使用改性果膠有助于在臨床L減少有毒的化療藥物劑量，延緩腫瘤耐藥性的發(fā)生。果膠的化療增敏活性可能通過抑制 Gal-3 而逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥性[33]或者是與抑制Gal-3 對(duì)TRAIL 與 DR4/DR5 的相互作用有關(guān)[34]，使腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物由不敏感變?yōu)槊舾小?/span>
2.3 改性果膠對(duì)轉(zhuǎn)移的抑制
MPs 能通過抑制 Gal-3 而抑制腫瘤血管新生.失巢凋亡逃逸.血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附等轉(zhuǎn)移過程[16,35-37]。血液循環(huán)中游離的Gal-3 而腫瘤轉(zhuǎn)移有關(guān)，果膠進(jìn)入血液后可能抑制游離的Gal-3 而抑制轉(zhuǎn)移相關(guān)的過程[36]。此外，Gal-3 能下調(diào)G1-S 期㒚胞周期素水平(cyclin E 和 cyclin A)，L調(diào)相關(guān)抑制蛋白(p21WAF1 和 p27KIP1)水平，使線粒體自穩(wěn)[38-39]。此外，人參果膠具有抑制腫瘤細(xì)胞遷移的能力，使其有抗轉(zhuǎn)移潛力[40]。
2.4 改性果膠對(duì)免疫細(xì)胞的作用
MPs能作為免疫調(diào)節(jié)劑(biological response modifiers, BRMs)激活免疫細(xì)胞[41]。MCP活化多種類型的Tc, B, NK 等免疫細(xì)胞或者刺激這些細(xì)胞釋放 INF-γ等細(xì)胞因子[42-43]。游離Gal-3 能抑制Jurkat T細(xì)胞的生長，導(dǎo)致其發(fā)生凋亡[44-45]。此外，如果 MPs 能抑制Gal-3誘導(dǎo)的T細(xì)胞凋亡，߭有可能增強(qiáng)機(jī)體免疫監(jiān)視作用。
圖 1 改性果膠作用機(jī)制示意圖
Fig. 1 Schematic diagram of antitumor mechanisms for MPs.
3 MCP 活性的基礎(chǔ)，可生物利用
以MCP 為代表的MPs 能在體內(nèi)發(fā)揮抗腫瘤活性的前提是進(jìn)入血液循環(huán)，即具有生物利用度[10,16]。為什么CP 沒有抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的活性，而MCP具有這一活性？首先，水解使果膠分子的物理性質(zhì)發(fā)生化，溶解度增加。堿使 CP 骨架 HG 通過β-消除作用而縮短，酯化度從大約 80%降低至10%以下， 溶解度增加。其次，分子的“藥效基團(tuán)”含量與分布狀態(tài)在水解過程中發(fā)生改變。由于呋喃糖間的糖苷鍵比吡喃糖的糖苷鍵對(duì)酸更敏感，因而果膠的 RG-I 的木寡聚糖.阿拉伯寡聚糖等片段的酸解率大于半乳寡聚糖片段，酸使得果膠的骨架和毛發(fā)區(qū)鏈長縮短，部分阿拉伯半乳寡聚糖中的阿拉伯糖被水解，半乳寡聚糖被富集，從而增強(qiáng)了所謂“藥效基團(tuán)”末端β-半乳糖苷與其靶點(diǎn) Gal-3 的糖識(shí)別結(jié)構(gòu)域間的作用[46-47]。高酯果膠在水中呈疏水團(tuán)聚物或凝膠狀態(tài)，而 MCP 分子是可溶的，其末端β-半乳糖殘基易于“呈現(xiàn)”給靶分子 Gal-3。另一個(gè)影響MCP 藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的參數(shù)是分子量。MCP 分子量在3000~60 000 范圍之間 [10,13,42]。分子大小可能從吸收和消除兩方面決定著血藥濃度。
MPs 生物利用度的高低與其理化性質(zhì)和吸收機(jī)制有關(guān)。電荷可能是決定其生物吸收的重要因素。 采用Caco-2 雙室細(xì)胞模型對(duì) MCP 的跨膜吸收進(jìn)行的研究，結(jié)果表明僅有果膠的中性寡糖片段穿越了膜，而富有半乳糖醛酸的果膠片段沒有透過膜[48]。MPs或許可通過被動(dòng)吸收或主動(dòng)捕獲(如通過小腸L皮細(xì)胞.腸相關(guān)淋巴組織.M細(xì)胞吸收等)兩種方式而修飾.轉(zhuǎn)運(yùn)和釋放[49-50]。
4 構(gòu)效關(guān)系
SAR 研究盡管能指導(dǎo)分子結(jié)構(gòu)優(yōu)化以提高活性。然而，由于果膠結(jié)構(gòu)非常復(fù)雜，MPs 雖然經(jīng)過了初步純化和分組，但是在微觀上是不均一的。例如，酸性片段和中性片段具有不同的性質(zhì)，而Gao 等[13]曾經(jīng)采用DEAE 纖維素層析柱將MCP 的中性片段MCP-N 純化出來。因此，多糖的SAR 稱為“組效關(guān)系”或許更為確切。闡明MPs 的SAR 需要制備出結(jié)構(gòu)更加一致的果膠片段。
MPs 存在于RG-I 的半乳糖末端含量及其結(jié)構(gòu)是抗腫瘤活性的關(guān)鍵因素[13, 51]。熒光顯微鏡.流式細(xì)胞儀和原子力電鏡技術(shù)均證實(shí)，果膠的半乳寡聚糖末端能夠與Gal-3 相結(jié)合[51]。β-D-二聚半乳糖與Gal-3 間的解離常數(shù)為 0.33 s-1 [52]。黃秋葵果膠[53]和馬鈴薯果膠[54]具有較高比例的RG-I 片段，它們均
具有抗腫瘤活性。Gao 等[13]制備的MCP-N 屬于果膠的AG-I 型片段。他們將MCP-N 用α-L-阿拉伯呋喃糖苷酶處理，得到中性果膠片段M-MCP。M-MCP 是一種分子量約為18 kDa 的具有β-1, 4 糖苷鍵的半乳寡聚糖片段。用酸降解M-MCP 得到的半乳寡聚糖比AG-I 類型的果膠片段具有更強(qiáng)的Gal-3 抑制活性。
HG 對(duì)抗腫瘤活性也存在貢獻(xiàn)。首先，HG 可能與抑制細(xì)胞遷移活性有關(guān)。Fan 等[40]發(fā)現(xiàn)，人參果膠對(duì)L-929 細(xì)胞遷移的抑制與HG 相關(guān)，可能與RG-I 無關(guān)。其次，HG 可能與凋亡誘導(dǎo)活性有關(guān)。通過對(duì)CP 熱處理獲得HTCP，使HG 產(chǎn)生凋亡誘導(dǎo)活性，出現(xiàn)天然果膠中不存在的結(jié)構(gòu)[4]。此外，MCP不具備誘導(dǎo)凋亡的活性。HG 經(jīng)過β-消除改性會(huì)產(chǎn)生不飽和糖殘基，這種糖殘基或許與 MCP 誘導(dǎo)NK細(xì)胞的活性有關(guān)[42]。經(jīng)過熱處理，果膠會(huì)經(jīng)β-消除產(chǎn)生帶有還原性的不飽和糖殘基.或發(fā)生重排或帶有糖酸類結(jié)構(gòu)特征的片段。MPs 或許可使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生失巢凋亡[55]。該活性與果膠的RG-I 還是HG相關(guān)，目前尚無定論[4,54]，此外，HG 可能參與 Gal-3 的非特異性識(shí)別。盡管Gal-3 通過CRD K要與改性果膠的半乳寡聚糖發(fā)生專一的相互作用，但是，HG 骨架對(duì)抑制Gal-3 活性并非毫無貢獻(xiàn)[56]�，F(xiàn)有文獻(xiàn)尚不足以支持僅僅RG-I 結(jié)構(gòu)fl抑制腫瘤有關(guān)[6,54,57]。Gao 等[13]按照是否具有GalpA用色譜方法將MCP 分離為兩組具有GalpA 的組稱為 MCP-A，不含 GalpA 的組稱為 MCP-N，前者對(duì) Gal-3 的親和力遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于后者。果膠片段含有 GalpA 的骨架對(duì)于維持半乳寡聚糖末端片段的構(gòu)象有貢獻(xiàn)。分布于HG骨架L的多個(gè)半乳寡聚糖能夠與Gal-3 發(fā)生協(xié)同相互作用[56]。糖配體與凝集素間如果發(fā)生多價(jià)效應(yīng)(multivalent effect or glycocluster effect)，其相互作用強(qiáng)度將增加。 改性果膠L HG 骨架，對(duì)于這些半乳寡聚糖配基而言，起到“橋”的作用。Gao 等[56]觀察到了幾乎不含半乳糖的果膠骨架與Gal-3間的相互作用，而這種相互作用不受乳糖的抑制。因此，改性果膠的骨架有可能與 CRD 之間發(fā)生非專一的相互作用。
MPs 上其它糖殘基，例如阿拉伯糖會(huì)對(duì)其活性產(chǎn)生影響。Gao 等[56]觀察到阿拉伯糖既可以增加也可以減少半乳寡聚糖片段與 Gal-3 間的相互作用。動(dòng)物凝集素其配基的倒數(shù)第二個(gè)糖殘基會(huì)影響其識(shí)別專一性[58]。由于體內(nèi)有十幾種半乳糖凝集素，因而，對(duì)配體末端糖殘基結(jié)構(gòu)的研究是必要的。研究改性果膠的抗腫瘤 SAR.代謝動(dòng)力學(xué)等有助于推動(dòng)篩選方案的建立，以獲得性能更優(yōu)的半乳糖凝集素凝集素抑制劑(galectin-3 inhibitor, Gal3I)。Gal-3 作為腫瘤靶點(diǎn)越來越引人關(guān)注，目前已經(jīng)開發(fā)了許多Gal3I[59-60]，Gal3I 在腫瘤檢測(cè)和治療方面有著巨大應(yīng)用潛力。對(duì)于靶 Gal-3 而言，開發(fā)其抑制劑，并非只有以改性果膠為先導(dǎo)分子這一條路徑，它受到其它方面的挑戰(zhàn)。在研究化學(xué)合成的Gal3I 過程中，獲得了許多 Gal-3 的 CRD fl配體間相互作用的規(guī)律。這些規(guī)律對(duì)于優(yōu)化以改性果膠為先導(dǎo)分子的 Gal3I 的結(jié)構(gòu)或許有幫助。由于化學(xué)合成的 Gal3I 尚無毒理學(xué)研究，因而，fl植物.尤其是食物資源中篩選Gal3I 的研究已經(jīng)廣泛開展[59, 61]。目前，尚缺少一套廣泛認(rèn)可的.高通量的 Gal-3I 篩選方法，能在改性果膠中及其它類型 Gal-3I 文庫中篩選出活性更高.毒性更小的片段。
4 展望
由于MPs具有抑制腫瘤轉(zhuǎn)移.改善化療效果及增強(qiáng)免疫響應(yīng)的活性，因而開發(fā) MPs 為抗腫瘤功能食品潛力巨大。MPs 的活性可能與其RG-I 片段有關(guān)，同時(shí)其生物利用度也能影響活性。理解MPs的SAR，指導(dǎo)結(jié)構(gòu)優(yōu)化，有助于篩選出高活性組分。為了將 MPs 開發(fā)為功能食品，應(yīng)重點(diǎn)深入研究果膠與靶點(diǎn)的藥靶關(guān)系.獲得更多的藥效學(xué).藥代學(xué)以及臨床研究數(shù)據(jù)。此外，一些與其作用機(jī)制和生物利用度有關(guān)的基礎(chǔ)性問題也應(yīng)闡明。例如，研究發(fā)現(xiàn)低分子量的果膠具有抗氧化能力[62]，但果膠的抗氧化能力與抗腫瘤活性之間是否具有因果關(guān)系[6]？果膠能夠與細(xì)胞因子發(fā)生相互作用，MPs是否與相關(guān)細(xì)胞因子發(fā)生作用，進(jìn)而影響腫瘤的治療[63]？由于低酯化度的果膠能夠螯合一些金屬離子，改性果膠在體內(nèi)是否會(huì)對(duì)抗腫瘤類化療藥物產(chǎn)生影響？MPs 如何受到腸道菌群的影響？劑型和果膠的凝膠化如何影響其生物利用度？吸收促進(jìn)劑能否增加 MPs 的生物利用度？闡明這些問題，將有助于改良 MPs 活性并促進(jìn)其市場應(yīng)用。
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Progress in Anti-tumor Mechanisms of Modified Pectin
ZHANG Wen-bo1, LIU Zhen-hua1, YUAN Xue-yan2, GAO Qi-yu1,∗
(1. School of Life Sciences & Technology, Xinxiang Medical University;
2. School of Public Health, Xinxiang Medical University, Xinxiang Henan 453003, China)
Abstract: Pectin is a complex class of plant polysaccharides, composing galacturonan backbone and neutral sugar side chains. Antitumor modified pectin fragments (MPs) can be prepared by physical and/or chemical modification to decrease its molecular weight, reduce its degrees of esterification, modify its fine structure and improve its bioavailability. It was reported that MPs could inhibit tumor growth, induce apoptosis, sensitize tumor cell to chemotherapy drug, interfere angiogenesis, suppress metastasis and modulate immunological responses. In this review article, we will summarize the antitumor mechanisms, bio-absorption mechanism and structure-activity relationship of MPs. We also analyze the prospects for developing MPs into functional foods.
Key words: galectin-3 (Gal-3); modified pectin (MPs); modified citrus pectin (MCP); pectin; antitumorInitially, pectin can be modified into MPs using different methods, such as acid/base treatment and heat-treatment. Then, MPs, including MCP, HTCP and/or other modified pectin fragments can be absorbed partly by the gastrointestinal tract. Also, they may be degraded by the gut microbiota as dietary fiber and then absorbed by the body. Bioavailable MPs can probably inhibit tumor growth through modulating cell cycle or apoptosis pathway by binding Gal-3 in vivo. Additionally, MPs can facilitate chemo-therapy to some extent. It is speculated that MPs may be helpful for inducing cell death for those suffering from anoikis-resistance or immune escape. Last but not least, MPs can block tumor cell aggregation, inhibit angiogenesis and preclude tumor cell from lodging to the distant target organ, which is helpful for suppressing metastasis.
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