- 果膠在癌癥治療中的應(yīng)用
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果膠在癌癥治療中的應(yīng)用
張文博”，張晗，徐萍2
(I.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院，河南新鄉(xiāng)453003;
2.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，河南新鄉(xiāng)453003)
摘要:果膠是植物細胞壁中種以聚半乳糖醛酸為骨架、富含中性糖分枝結(jié)構(gòu)的雜多糖。作為膳拿纖維的果膠能是常見的膳食纖維成分，能抑制結(jié)腸癌。果膠經(jīng)改性可降解為低分子量、低酯化度、可生物利用的片段，重要的例子是改性柑橘果膠(MCP). MCP 可通過與半乳糖凝集素-3相互作用而抑制腫瘤生長、誘導(dǎo)細胞調(diào)亡、增強腫瘤細胞對化療藥物的敏感性、抑制腫瘤血管新生、抑制轉(zhuǎn)移和增強機體免疫響應(yīng)。果膠富有羧基、羥基等功能基團、易于修飾，是良好的抗腫瘤給藥系統(tǒng)的材料。本文首先總結(jié)了果膠的結(jié)構(gòu)特點，然后重點分析了可生物利用果膠片段的抗腫瘤機制、吸收機制和抗腫瘤構(gòu)效關(guān)系等，最后展望了將果膠開發(fā)為功能食品或抗腫瘤藥物存在的問題及前景。
關(guān)鍵詞:抗腫瘤，半乳糖凝集素-3,改性柑橘果膠，果膠，生物利用度
引言
果膠是一種從植物細胞壁獲得的復(fù)雜多糖。商品化的果膠在食品和醫(yī)藥工業(yè)中可用作穩(wěn)定劑、增稠劑、乳化劑和耐酸膠凝劑等，是種無毒無害的天然 食品添加劑和藥物輔科(Wicker, 2014)。按照分子量或加工性質(zhì)區(qū)分，果膠可以分為較高分子量的天然果膠和較低分子量的改性果膠。天然果膠常作為膳食纖維(dietary fiber, DF)存在于食物中。DF是一類不能在人胃腸道內(nèi)消化、但能被大腸內(nèi)微生物降解和利用的多糖或低聚糖，它們的分子量分布可在上萬至上百萬之間。膳食纖維果膠(下文簡稱DF-Pec對高血壓、便秘等慢性病有定療效，并具有降低血糖、血脂、減少膽固醇、解除鉛中毒等作用(Zhang, 2006)。近年來，由于發(fā)現(xiàn)改性柑橘果膠(modified citrus pectin, MCP)具有抗腫瘤轉(zhuǎn)移活性，其
應(yīng)用潛力引人注目(Leclere, Cutsem, & Michiels, 2013; Zhang, 2006)。
全球每年約760萬腫瘤死亡病例( World Health Organization, 2008)。盡管手術(shù)、化療和放療等傳統(tǒng)手段以及免疫治療、基因治療、介入治療等新手段不斷改進，但是轉(zhuǎn)移( metastasis )仍然是患者死亡的主因(Zhang, 2006; Zhang et al, 2013)。轉(zhuǎn)移使手術(shù)治療時間窗口喪失，而不得不采用放療和化療等對機體傷害大的方案�；熕幬锊捎眉毎拘�(cytotoxicity) 模型篩選，治療指數(shù)低、專一性差，而且腫瘤細胞耐藥性往往導(dǎo)致化療失敗(Leclereetal,2013)。果膠在腫瘤治療中的應(yīng)用潛力，主要體現(xiàn)在以下幾個方面: DF-Pec 對結(jié)腸癌的預(yù)防和治療作用、改性果膠片段的抗腫瘤活性、果膠作為免疫增強劑、果膠作為藥物載體。本綜述重點對果膠在抗腫富治療中的應(yīng)用及作用機制進行總結(jié)。
1.果膠結(jié)構(gòu)
果膠的結(jié)構(gòu)-一般分 為三大類:同聚半乳糖醛酸(homogalaturonan, HG),鼠李糖半乳糖醛酸聚糖-I ( rhannogalacturonan-I, RG-I)和取代半乳糖醛酸聚糖( substituted galacturonans, GS ) (Caffall & Mohnen, 2009; Leclere et al, 2013;Zhang, 2006; Zhang. Liu, & Gao, 2010)。果膠結(jié)構(gòu)隨來源、加工工藝等因素變化較大，通常HG占約65%，RG-I 占20-35%，其它為GS,柑橘果膠(citrus pectin,CP)中的RG-I含量遠高于RG-Il(Mohnen,2008)。HG是由D-半乳糖醛酸(D-galacturonic acid, GalpA)經(jīng)a-1, 4糖苷鍵連接的直鏈分子。商業(yè)來源的CP其HG部分的長度大約為20 kD (Thibault et al,1993; Yapo, Lerouge, Thibault &Ralet, 2007)。按照GalpA的C-6位羧基甲酯化程度(degree of methylation, DM)，果膠亦可分為高酯果膠和低酯果膠,它們在食品工業(yè)中的用途有很大差別。此外，GalpA其C-2或C-3位羥基可被乙酯化，并用DA來表示酯化程度( degree ofacetylation, DAc)。RG-I 含有由鼠李糖和半乳糖醛酸組成的核心重復(fù)片段:[(→4)-a-D-GalpA-(1→2)-a-L-Rhap-(1-)]n. RGI的GalpA-般不連接 其它支鏈。約20-80%鼠李糖的C4羥基連接有多種結(jié)構(gòu)各異的支鏈，根據(jù)植物來源的差異主要存在三種類型的片段:由-(1,4)鍵連 接的寡聚半乳糖，I 型阿拉伯半乳聚糖(type I arabinogalactan, AG-I)和I1型阿拉伯半乳聚糖(type II arabinogalactan, AG-I)等三種類型.CP的RG-I主要由寡聚半乳糖AG-I組成, AG-I由B-(1,4)鍵和B-(1,3)鍵連接的兩種類型的半乳寡聚唐組成。L阿拉伯糖常常以0(1,5)鍵連接到-(1,4)鍵組成的半乳寡聚糖的中間或末端(Gao et al, 2012b; Hinz et al, 2005)。RG-I1是主要的GS,但其結(jié)構(gòu)特征與RG-I差異較大，其主鏈為HG結(jié)構(gòu)，含有A和B兩個側(cè)鏈，每個側(cè)鏈含有9個或10個糖殘基通過至少22種糖苷鍵組成分支。高等植物果膠的另-種GS是木糖聚半乳糖醛酸(xylogalacturonan, XGA)，它是在HG骨架上GalpA的O-3 通過B-糖苷鍵與木糖連接所形成的一種分支結(jié)構(gòu)。
2.膳食纖維果膠的抗腫瘤活性
來源于相橘、蘋果、馬鈴薯、甘薯等植物的膳食纖維果膠均具有抗腫瘤活性(Bergman, Djaletti, Salman & Bessler, 2010; Zhang, Mu, & Zhang, 2012)。DF-Pec的抗腫瘤作用機制可能與抑制腫瘤生長(Chengetal,2011)、抗突變保護作用(Hensel & Meier, 1999)、抑菌和免疫增強活性(Chen et al, 2006; Georgiev et al,2012)、調(diào)控轉(zhuǎn)化相關(guān)microRNA和癌基因等有關(guān)。由于DF-Pec 基本上在腸道內(nèi)起作用，因而，其抗腫瘤活性研究集中于結(jié)場癌(Cheng et al, 201 1; Schmidgall &Hensel, 2002)。
果膠的抑癌作用直接或間接地與抑菌作用有關(guān)。寡果膠能夠抑制腸道有害菌生長，而利于雙歧桿菌(e.g. Bifidobacteria and Lactobacillus)等益生菌的生長，寡果膠作為益生元的效果優(yōu)于果膠(Avivi-Green, Polak-Charcon, Madar &Schwartz, 2000a ; Olano-Marin, E., 2002)。果膠在結(jié)腸中發(fā)酵產(chǎn)生一一些短鏈脂肪酸(Short-chain ftty acids, SCFA)，例如丁酸，能使腸道恢復(fù)正常菌群，并且通過促進結(jié)腸細胞調(diào)亡、加速隱窩細胞周轉(zhuǎn)而抑制結(jié)腸癌(Avivi-Green,C,Polak-Charcon, S, Madar, Z. & Schwartz, 2000b; Rao, Chou, Simi, Ku, & Reddy,1998)。蘋果果膠的抗癌作用機制包括降低糞便細菌中酶(β-葡萄糖醛酸苷酶、β葡萄糖苷酶和色氨酸酶)的水平(Ohkami et al, 1995)、 降低發(fā)癌劑氧化偶氮甲烷誘導(dǎo)結(jié)腸腫瘤的多發(fā)性(Ohnoetal,2000)、消除自由基(Urias-Oronaetal,2010)、減少DNA加合物水平(Zunft, Goldin-Lang, & Dongowski, 1997)等。偶氮甲烷( azoxymethane, AOM)能夠誘發(fā)大鼠結(jié)腸癌,使得某些microRNA ( miR-16,miR-19b, miR-21, miR26b, miR27b, miR-93, and miR-203等)表達異常，富有多不飽和脂肪酸( n-3 polyunsaturated ftty acids (PUFAS))的魚油能夠抑制 microRNA介導(dǎo)的腫瘤轉(zhuǎn)化。果膠能夠增強魚油的抑癌作用，在mRNA和蛋白質(zhì)水平上抑制PTK2B,PDE4B,andTCF4等癌基因在癌癥早期的作用(Shahetal,2011)。人參果膠PG-F2可抑制Helicobacter pylori對胃上皮細胞的黏附，可望預(yù)防胃癌的發(fā)生(Lee, et al, 2006)。
此外，果膠的抗腫瘤活性或許通過增強免疫細胞活性而實現(xiàn)(Chengetal,2011; Jeonet al, 2011)。例如，高麗紅參果膠(Korean Red Ginseng Pectin, KRG)KRG能增強NF-KB途徑而活化巨噬細胞、抑制髓系抑制性細胞而增強T細胞活性(Choi et al, 2008; Jeon et al, 2011)。人參果膠GP能減弱L-929細胞的遷移能力(Fan et a.,2010),這或許能夠降低腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移潛能。積雪草果膠具有刺激T細胞和B細胞增殖的免疫活性，這種活性的強弱受酯化度的影響(Wang, Dong,Zuo, & Fang, 2003)。
3.可生物利用的改性果膠
通過酸和堿(Glinsky & Raz, 2009; Platt & Raz, 1992)、加熱(Cheng et al.2011;Jackson et al, 2007)、射線(Kang et al, 2006) 或酶處理(Olano-Martin, E.,. 2003;Zhang,Xu,Giao,Yan,&Yang,2013)等手段降低果膠分了量和酯化度而獲得的改性果膠具有抗腫瘤活性。例如, pH改性柑橘果膠(pH-modified citrus pectin, MCP)在抑制腫瘤生長、抑制腫瘤血管新生、抗轉(zhuǎn)移等方面均有活性，熱處理果膠(heattreatedcitruspectin,HTCP)具有誘導(dǎo)前列腺癌細胞調(diào)亡的活性(Jacksonetal,2007)，而熱改性的人參果膠具有抑制結(jié)腸癌細胞HT-29的活性(Chengetal,2011)。通過20 kGy的y射線處理果膠，不僅不會產(chǎn)生細胞致突變效應(yīng)，而且能夠抑制HT-29等多種腫瘤細胞(Kang et al, 2006)。
果膠能夠在體內(nèi)發(fā)揮抗腫瘤活性的前提是，需要有一-定的生物利用度，即能夠進入血液循環(huán)，本文將這類改性果膠統(tǒng)稱為可生物利用果膠片段( Bioavailablemodified pectin fragments, BMPFs). MCP是這類分子的主要代表，它是通過酸堿水解天然CP而獲得的一種分子量更小、酯化度更低、分支結(jié)構(gòu)更短的果膠衍生物(Nangia-Makker et al, 2002; Zhang, 2006)。為什么CP沒有抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的活性，而MCP具有這一活性?首先，水解使果膠分子的物理性質(zhì)發(fā)生變化，溶解度增加。堿使CP骨架HG通過B-消除作用而縮短,酯化度從大約80%降低至10%
以下，果膠片段溶解度增加(Eliz, Hothkiss, Fishman, & Rode, 2006; Zhang et al,2010)。其次，分子的“藥效基團”的含量與分布狀態(tài)在水解過程中發(fā)生改變。由于呋喃糖形成的糖苷鍵比吡喃糖糖苷鍵對酸更敏感，因而果膠的RG-I的木寡聚糖、阿拉伯寡聚糖等片段的酸解速率大于半乳寡聚糖片段，酸使得果膠的骨架和毛發(fā)區(qū)鏈長縮短，部分阿拉伯半乳寡聚糖中的阿拉伯糖被水解，半乳寡聚糖被富集，從而增強了所謂“藥效基團”--端β-半乳糖苷與其靶點半乳糖凝集素-3( galectin-3, Gal-3)的糖識別結(jié)構(gòu)城(carbohydrate rcognition domain, CRD)間的作用(Krall & McFeeters, 998; Mrris, Gromer, Kirby, Bongaerts, & Gunning,2011)。高酯果膠在水中呈疏水團聚物或凝膠，而MCP分子是可溶的，其末端β-半乳糖殘基易于“呈現(xiàn)"給靶分子Gal-3.另一個影響MCP藥代動力學(xué)性質(zhì)的參數(shù)是分子量。分子量可能會從吸收和消除兩方面央定著血藥濃度(Zhang,Gao,Shi,& Zhang, 2007)。 MCP 分子量在3 000-60 000范圍(Gao et al, 2012b;Ramachandran et al, 201 1; Zhang et al, 2007;)。一種商業(yè)化的BMP5---GCS-100,其分子量大約為10 kDa。
生物利用度的高低與藥物的理化性質(zhì)和吸收機制有關(guān)。BMPFs 的理化性質(zhì)支持改性使其更容易被小腸微絨毛吸收、并直接進入血管進而在體內(nèi)存留的假設(shè)。但是，盡管在對MCP用于重金屬排毒和抑制腫瘤肺轉(zhuǎn)移的研究中均表明低酯化度的果膠能鼓吸收(Eliaz, L, 2003; Pienta et al, 1995; Wai, AIKarkhi, & Easa,2010)，然而缺乏足夠的體內(nèi)實驗證據(jù)證明帶有負電荷較多的分子可以被吸收�？诜幬锬芊癖晃贞P(guān)鍵是能否被小腸上皮細胞吸收或者透過緊密連接(intracllular tight junction)。常采用Caco-2 雙室模型研究藥物吸收，用此模型對MCP的跨膜吸收進行的研究表明僅有果膠的中性寡糖片段穿越了膜，而富有半乳糖醛酸的果膠片段沒有透過膜(Courts, 2013)。Maxwell等(Maxwell, Belshaw,Waldron, & Morris, 2012; Morris, Belshaw, Waldron, & Maxwell, 2013)比較了改性果膠與葡聚糖在理化和藥代動力學(xué)性質(zhì)方面的異同，認為果膠片段可通過被動吸收或細胞(例如，小腸上皮細胞、GALT、M細胞)主動捕獲兩種方式而修飾、轉(zhuǎn)運和釋放。有些生物大分子可以被受體識別而內(nèi)吞，例如，B-葡聚糖能夠被巨噬細胞的dectin-1 轉(zhuǎn)運(Brown et al, 2002; Ozment, Goldman, Kalbfleisch, &Williams, 2012; Weigel, & Yik, 2002)。BMPFs 是否存在經(jīng)由Gal-3結(jié)合被轉(zhuǎn)運至
細胞內(nèi)的可能?上皮細胞細胞膜上某些糖蛋白可以被Gal-3識別并內(nèi)吞(Gaoetal, 2012a)。因此，存在BMPFs被Gal-3結(jié)合而被細胞內(nèi)吞的可能性。如果該假設(shè)成立，研究能夠被Gal-3幫助而內(nèi)吞配體的機制和配體的結(jié)構(gòu)特點，對于提高配體的生物利用度和生物活性能夠帶來有益的結(jié)果。此外，在肝細胞表面有大量的C-型凝集素脫唾液酸糖蛋白( asialoglycoprotein rceptor, ASGP-R)能移轉(zhuǎn)運一些帶有半乳糖末端的糖蛋白進入肝細胞，考慮到BMPFs的確能夠抑制肝癌(Liu et al, 2008; Straube et al, 2013; Zhang et al, 2010),因此，BMPFs在肝臟是否能夠被ASGP-R轉(zhuǎn)運值得進一一步探討。
BMPFs固然可以通過口服以外的途徑給藥( 例如注射)，但是由于BMPFs親水能力強，它透過膜系統(tǒng)的能力尚無法確認。Gal-3 能夠在細胞膜表面、細胞質(zhì)和細胞核中表達,也可以被釋放到血液中而發(fā)揮作用。不同亞細胞位置的Gal-3具有不同的功能。Gal-3的抑制劑BMPFs能夠在哪個亞細胞位置起作用，目前的研究尚不充分。
4. BMPFs的抗腫瘤機制
本文重點以MCP為例闡釋BMPFs的抗腫瘤機制。MCP在抑制腫瘤生長.血管新生和轉(zhuǎn)移等多個環(huán)節(jié)均能起作用，對前列腺癌的肺轉(zhuǎn)移、黑色素瘤的肺轉(zhuǎn)移、結(jié)腸癌的肝轉(zhuǎn)移、乳腺癌、血管肉瘤的治療等均有研究報道(Johnson et al,2007; Liu et al, 2008; Nangia-Makker et al, 2002; Platt et al, 1992; Pienta et al,1995),抗腫瘤機制涉及到對腫瘤大小的抑制、對化療藥物的增敏、對腫瘤轉(zhuǎn)移過程的抑制和對免疫細胞的調(diào)控等幾個方面。
4.1改性果膠對腫瘤生長的抑制作用
盡管部分報道顯示，BMPFs 對腫瘤細胞既沒有細胞毒性，也不能抑制其生長，但是，有些實驗通過動物模型已經(jīng)觀察到MCP能抑制多種類型實體瘤大小的現(xiàn)象。能否產(chǎn)生抑制作用或許與腫瘤組織類型或BMPFs的器官分布或亞細胞分布有關(guān)Nangia-Makker et al, 2002; Platt et al, 1992; Zhang et al, 2010)。Raz 研究組(Nangia-Makker et al, 2002; Platt et al, 1992)人在應(yīng)用結(jié)腸腺癌LSLiM6、乳
腺癌MDA-MB-435等惡性高轉(zhuǎn)移腫瘤細胞系研究MCP抗腫瘤轉(zhuǎn)移的試驗中觀察到MCP有減慢腫瘤生長速度的作用。Hayashi等(Hayashi, Gillen, & Lott, 2000)研究了MCP對于移植了結(jié)場-25 (colon-25)腫瘤的balb-c小鼠腫瘤大小與重量的影響。觸診時觸摸到腫瘤后第20天，低劑量組(0.8 g/L)和高劑量組(1.6 g/L)給藥小鼠其腫瘤大小都顯著地比對照組小。在低劑量MCP給藥組，38%的小鼠腫瘤大小減小(p<0.02). 其中高劑量組更加明顯( 70%的小鼠腫瘤減少，p<0.001)。對腫瘤的抑制可能涉及-一個或多個環(huán)節(jié):例如，發(fā)癌過程(Liu et al,2010; Shah et al, 2011)、腫瘤細胞增生、凋亡途徑等。
前文已經(jīng)論述了DF-pec對發(fā)癌過程的抑制作用。BMPFs 也能夠抑制發(fā)癌過程。Mucin家族的蛋白是-種富含O-糖鏈的上皮細胞表達的糖蛋白，其表面的糖鏈是Gal-3的配體。Gal-3 能夠在轉(zhuǎn)錄水平E通過激活A(yù)P-1 (a transcriptionfactor) 而上調(diào)MUC2(Song et al, 2005; Wong et al, 2011)。MUC2的異常表達與結(jié)腸癌的發(fā)生及轉(zhuǎn)移相關(guān)。因而，BMPFs 有可能通過抑制Gal3而抑制MUC2相關(guān)的結(jié)腸癌的發(fā)生和轉(zhuǎn)移。另外，結(jié)腸炎與結(jié)腸癌存在高度相關(guān)性，果膠能夠通過抑制發(fā)炎而抑制發(fā)癌。NF-KB是使得LPS誘發(fā)結(jié)腸炎轉(zhuǎn)化為結(jié)腸癌的-一個關(guān)鍵因素。來自于蘋果果膠的半乳寡聚糖能通過作用于LPS/TLR4/NF-KB途徑而抑制發(fā)癌(Liu et al, 2010)。
MCP可能通過影響腫瘤細胞的細胞周期而抑制腫瘤細胞增殖。MCP使人前列腺癌細胞JCA-1生長減少、[H]嘧啶進入DNA的速率減弱、細胞周期素B、p34和cdc2基因的表達F調(diào),其機制可能與細胞周期的早G2期有關(guān)(Hsich&Wu,1995)。MCP抑制腫瘤可能與Gal-3有關(guān)，而Gal-3能下調(diào)cyclin A和cyelin E的表達水平，但是對MCP對cyclin A和cyelin E的表達水平與Gal-3間關(guān)聯(lián)的報道尚未見到。
抑制腫瘤生存信號或者誘發(fā)其凋亡信號均能影響腫瘤生長。Gal-3 既與生存信號MAPK途徑、Wnt途徑有關(guān)(Lee, Lin, Chang. & Lo, 2013; Maxwell et al, 2012;Song et al, 2012)，也與凋亡途徑有關(guān)(Harazono, Nakaima, & Raz, 2013)。改性果膠PectaSol-C能夠誘導(dǎo)LNCaP和PC3細胞的調(diào)亡(Yan, & Katz, 2010)。WB分析確認MCP能夠抑制PC3和CASP11前列腺癌細胞MAPK途徑的活化，并且增強下游促凋亡蛋白Bim的表達水平。因此，MCP對腫瘤的抑制可能既與腫瘤生
存途徑抑制有關(guān)，也與凋亡途徑活化有關(guān)。改性果膠能否誘導(dǎo)凋亡，與其結(jié)構(gòu)特征有關(guān)(Jacksonetal.2007)。因此，需要進:-步從構(gòu)效關(guān)系的角度研究果膠與凋亡間的關(guān)聯(lián)。
4.2改性果膠對化療藥物的增敏作用
某些腫瘤細胞能夠抵抗化療藥物而不發(fā)生調(diào)亡,因此需要尋找化療增敏劑來解決這一臨床上的難題，而BMPFs是化療增敏劑的重要候選分子。Gal-3 有利于維持腫瘤耐藥性表型，因而針對Gal-3 的抑制劑能夠逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥性(Fukumori,Kanayama, & Raz, 2007)。Chauhan等(Chauhan et al, 2005)采用商品來源的改性柑橘果膠GCS-100誘導(dǎo)對地塞米松、美法侖或阿霉素有抗性的人類多發(fā)性骨髓瘤細胞系的凋亡。不論是單獨使用GCS-100,還是與地塞米松合用都能夠抑制腫瘤生長、克服抗藥性，并且提高病人惡性血癌的生存期。由于BMPFs能顯著增強細胞對化療藥物的敏感性,這種組合給藥方案有助于在臨床上減少有毒的化療藥物劑量，延緩腫瘤耐藥性的發(fā)生(Chauhan et al, 2005; Hossein, Keshavarz, Ahmadi,& Naderi, 2013; Jiang, Eliaz, & Sliva, 2013; Lu, Wang. & Liu, 2013; Wang, & Liu,2011)。GCS-100的這種化療增敏作用可能與凋亡的外在途徑和內(nèi)在途徑都相關(guān)(Chauhan et al, 2005)。
化療藥物抵抗作用機制之一是由于Gal-3 干擾了TRAIL (Tumor necrosisfactor-related apoptosis-inducing ligand) 與受體DR4和DRS間的相互作用，進而無法形成能夠誘導(dǎo)調(diào)亡的復(fù)合物DISC (death-inducing signaling complex)而引起的(Mazurek et al, 2012)。BMPFs 或許能夠在細胞外與Gal-3相結(jié)合，避免了Gal-3對TRAIL與DR4/DRS的干擾作用，從而使得腫瘤細胞對化療藥物由不敏感變?yōu)槊舾小?
4.3改性果膠對侵襲與轉(zhuǎn)移的抑制
侵襲與轉(zhuǎn)移涉及腫瘤d管新生、失巢凋亡逃逸、血管內(nèi)皮細胞黏附等的多環(huán)節(jié)，Gal-3 均參與這些環(huán)節(jié)。采用注射的方法(Platt et al, 1992)、 口服MCP的方法(Pienta et al, 1995)以及臨床實驗(Guess et al, 2003)，都證明MCP在體內(nèi)具有
抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的活性。Platt 等(Platt et al, 1992)最早報道，注射MCP可明顯減少小鼠植入B16-F1黑色素瘤細胞后的肺部集落，而CP則增加其肺部集落。MCP可抑制B16-F1黑色素瘤細胞黏附到層黏連蛋白和脫唾液酸胎球蛋白誘導(dǎo)的同型聚集，但CP不具有這種抑制作用。兩種糖都能抑制B16-F1黑色素瘤細胞在半固體培養(yǎng)基，如瓊脂糖中的非錨地依賴性生長(Nangia-Makkeret al, 2002)。這一結(jié)果表明，由細胞表面的Gal-3介導(dǎo)的糖識別可能參與細胞-ECM相互作用，并在體內(nèi)腫瘤細胞栓塞和細胞錨地依賴性生長中起重要作用。
在轉(zhuǎn)移過程中發(fā)生失巢調(diào)亡逃逸，對于轉(zhuǎn)移成功特別關(guān)鍵。Gal-3 是一-種抗調(diào)亡蛋白，通過過表達，它能夠使細胞周期在Gi期發(fā)生阻滯，下調(diào)Gi-S期細胞周期素水平(cyclin E和cyclin A),上調(diào)相關(guān)抑制蛋白(p21WAFI和p27KIP1)水平，使線粒體自穩(wěn)(Kim, Lin, Biliran, & Raz,, 999 Matrrese et al, 2000。因而，抑制Gal-3有可能誘發(fā)失巢調(diào)亡。Vayssade 等(Vayssade et al, 2010)采用黃秋葵果膠RG-I使采用polyHEMA懸浮培養(yǎng)的具有高度轉(zhuǎn)移潛力的BI6F10細胞停留在G2/M期，表明RG-I有可能誘導(dǎo)腫瘤細胞發(fā)生失巢調(diào)亡。黃秋葵RG-I使腫瘤細胞表面的N鈣黏素以及o5整合素的表達F調(diào)。由于黃秋葵果膠含有幾乎純的寡聚半乳糖，因而這種失巢調(diào)亡作用可能是經(jīng)由Gal-3介導(dǎo)的。不過，對于Gal-3介導(dǎo)抗失巢凋亡逃逸過程，是否需要Gal-3I進入胞內(nèi),大分子的改性果膠能否進入細胞內(nèi)，如何進入細胞內(nèi)，參與調(diào)亡內(nèi)在途徑還是外在途徑，BMPFs 是由于抑制腫瘤細胞的同型聚集還是異型聚集而產(chǎn)生抗失巢調(diào)亡逃逸等細節(jié)問題,需要更多的實驗來回答。
腫瘤fm管新生是腫瘤轉(zhuǎn)移成功的另--關(guān)鍵環(huán)節(jié).通過對人臍帶靜脈內(nèi)皮細胞(HUVECs)在Matrigel上毛細管形成現(xiàn)象的評價來研究在體外腫留血管生成中MCP對Gal-3介導(dǎo)功能的影響。通過使用Boyden小室法和標記測定法分別研究MCP對于Gal-3誘導(dǎo)的HUVEC的趨化作用和HUVEC對MDA-MB-435細胞的體外結(jié)合作用。飼喂MCP的小鼠其體內(nèi)腫瘤生長、血管生成及自發(fā)腫瘤轉(zhuǎn)移都顯著地減少。在體外，MCP以劑量依賴方式抑制HUVEC的形態(tài)發(fā)生(毛細血管形成).MCP也以劑量依賴的方式抑制表達Gal-3的MDA-MB-435對HUVECs的黏附(Nangia-Makker et al, 2002)。由于腫瘤細胞栓塞并不足使毛細血管對其造成截流，轉(zhuǎn)移的腫瘤在靶器官的阻滯，需要腫瘤栓塞表達的Gal-3與血管腔TF
抗原( Thomsen-Friedenreich glycoantigen )間的黏附作用來輔助完成(Glinskii et al,2005)，因此，BMPFs或許可以抑制腫瘤細胞栓塞過程。栓塞不能形成有可能進一步導(dǎo)致腫瘤細胞發(fā)生失巢調(diào)亡。
4.4改性果膠對免疫細胞的作用
改性果膠對免疫細胞的作用機制有兩種:第一、 作為免疫調(diào)節(jié)劑(biologicalresponse modifers, BRMs) (Radosavjevic et al, 2012);第二,抑制免疫監(jiān)視。作為BRMs，MCP活化多種類型的免疫細胞。例如，MCP以劑量依賴方式活化Tc細胞和B細胞。MCP激活的NK細胞使癌細胞K562發(fā)生凋亡(Ramachandran et al,2011)。Gal-3 有可能使得T細胞釋放INF-y的能力受損，而Gial-3的配體能夠修復(fù)這種受損。GCS-100能夠強化CTL的細胞毒效應(yīng)，使其釋放更多的INF-y(Demotte et al, 2010)。
許多類型的腫瘤與Gal-3的表達成正相關(guān)。腫瘤患者血液中游離Gal-3的濃度高于正常值(lurisci et al, 2000)。游離Gal-3能抑制T細胞的生長，導(dǎo)致其發(fā)生凋亡，造成腫瘤的免疫耐受(Peng, Wang, Miyahara, Peng, & Wang, 2008)。BMPFs或許能夠抑制游離al-3對T細胞的調(diào)亡調(diào)控作用，但需要進一步的實驗證據(jù)來驗證。
4.4臨床研究
MCP已進行II期臨床預(yù)試驗(Guess et al, 2003)，目前有公司正在對改性果膠PectaSolC招募I1期臨床實驗受試者(t:/:/www linicaltialgoy/, NCTID=NCT01681823, f.)。筆者未在互聯(lián)網(wǎng)上檢索到MCP的IND申請信息。Guess等(Guess et al, 2003)研究了13名患者對MCP (Pecta-Sol*)的耐受性，并對其中10名受試者研究了MCP的療效，以前列腺特異抗原倍增時間PSADT的變化作為主要研究終點(primaryendpoint)。服用MCP12個月后，與未服用前比10名患者中的7名其PSADT延長(p<0.05).該項研究結(jié)果暗示，MCP有可能使前列腺癌患者的腫瘤生長速率變慢。但是該項研究選擇的受試者數(shù)目比-般的I期臨床注冊所要求的數(shù)目少，因而需要謹慎解釋該項研究的結(jié)果。該報告中未披露
MCP的批號，未設(shè)計安慰劑對照組，未提供腫瘤變化的直接信息，因而無法建立腫瘤改善與服用MCP之間的因果關(guān)聯(lián)。Azemar 等(Azemar, Hildenbrand,Haering, Heim, & Unger, 2007)對49名晚期實體瘤的患者進行了一次臨床預(yù)實驗，目的是評估病人對MCP的耐受情況、臨床和抗腫瘤效果。經(jīng)過兩輪治療，11/49(22.5%)的病人病情穩(wěn)定，6/49 (12.3%)的病人病情穩(wěn)定超過24周，1 個罹患前列腺癌的病人在治療16周后其血清PSA水平降低了一半�？傮w而言，經(jīng)MCP治療的病人具有臨床上的受益，提高了生活質(zhì)量、減緩了疼痛，因而，MCP .有繼續(xù)進行臨床研究的價值。該報告采用的MCP與Guess等研究的樣品不同，其酯化度低于20%、采用加熱處理過，但是未提及加熱過程是否與HTCP的制備相同。
此外，果膠給藥系統(tǒng)也在進行著臨床研究(NCT01681823)。MCP的臨床研究不限于腫瘤(NCT01960946 & NCT01717248),不過這些研究對于理解MCP的毒理學(xué)、藥代學(xué)等性質(zhì)有幫助。
5.構(gòu)效關(guān)系研究
果膠結(jié)構(gòu)非常復(fù)雜，以其為原料制得的改性果膠，盡管經(jīng)過了初步純化和分組，但在微觀上是不均-的。張文博(Zhang, 2006)按照文獻方法(Platt et al, 1992)以中國產(chǎn)商業(yè)果膠為原料獲得的MCP通過HPSEC或電泳等方法證明其是單分布，而采用十六烷基三甲基溴化銨在MCP中能沉淀出大約1%的中性多糖片段。Gao(Gao et al, 2012b)采用DEAE纖維素層析柱將MCP的中性多糖片段(MCP-N)純化出來。由于酸性片段和中性片段具有不同的性質(zhì)，因而，闡明BMPFs構(gòu)效關(guān)系需要制備出結(jié)構(gòu)更加均一和- -致的果膠片段，而反過來, BMPFs構(gòu)效關(guān)系的研究能指導(dǎo)BMPFs改性方法的優(yōu)化。
BMPFs的半乳糖末端含量及以及其分支處的結(jié)構(gòu)是BMPFs存在抗腫瘤活性的關(guān)鍵因素。越來越多的研究者關(guān)注果膠RG-I片段的活性(Gao et al, 2012b;Gunning, Bongaerts, & Morris, 2009)，來自果膠RG-I的片段能夠與Gal-3發(fā)生直接的相互作用。熒光顯微鏡、流式細胞儀和原子力電鏡技術(shù)均證實，果膠的半乳寡聚糖部分能夠與人類重組的Gal-3相結(jié)合(Gunning et al, 2009)。B-D-聚半乳糖與Gal-3間的解離常數(shù)為0.33 s(Gunning, Pin, & Morris, 2013)。黃秋葵果膠和
馬鈴薯果膠含有較高比例的RG-I片段(Cheng et al, 2013; Vayssade et al., 2010),它們均具有抗腫瘤活性.Gao等(Gaoetal,2012b)制備的MCP-N屬于果膠的AG-I型片段。他們將MCP-N用a-L-阿拉伯呋喃糖苷酶處理，得到中性果膠片段M-MCP. M-MCP是一種分 子量約為18 kDa的含有B-1,4糖苷鍵的半乳寡聚糖片段。用酸降解M-MCP得到的半乳寡聚糖比AG-I類型的果膠片段具有更強的Gal-3抑制活性。
BMPFs可使腫瘤細胞產(chǎn)生失巢調(diào)亡(Glinskyetal,2009;Newlaczyl&Yu,2011)。凋亡活性與果膠的哪類結(jié)構(gòu)相關(guān)?HG片段單獨能否誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡?單單RG-1片段能否誘發(fā)失巢凋亡?需要更多的實驗性研究來回答這些問題。HG可否誘導(dǎo)調(diào)亡存在不-致的報道Attari, Sepehri, Delphi, & Goliaei, 2009; Cheng etal, 2011; Jackson et al, 2007; Yan et al, 2010)。Jackson 報道(Uackson et al, 2007)通過對CP熱處理獲得HTCP,使HG產(chǎn)生- -些具有誘導(dǎo)調(diào)亡的活性、而天然果膠不具有的結(jié)構(gòu)，但是該結(jié)構(gòu)尚未得到分離。經(jīng)酸堿改性的果膠不具備誘導(dǎo)調(diào)亡的活性。HG經(jīng)過B-消除改性會產(chǎn)生不飽和糖殘基，這種糖殘基或許與MCP的誘導(dǎo)NK細胞的活性有關(guān)(Ramachandran et al, 2011)。經(jīng)過熱處理，果膠會經(jīng)B-消除產(chǎn)生帶有還原性的不飽和糖殘基的、或者發(fā)生重排的或帶有糖酸類結(jié)構(gòu)特征的片段，到底哪-類結(jié)構(gòu)特征誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡活性，尚無進一步的報道。
現(xiàn)有文獻尚不足以支持僅僅RG-I部分起到抑制腫瘤的作用(Bergman et al,2010; Cheng et al, 2013; Kang et al, 2006)。盡管Gal-3通過CRD主要與BMPFs的半乳寡聚糖發(fā)生專- -的相互作用，但是，HG骨架并非對BMPFs的抑制Gal-3的活性毫無貢獻(Gao, X.,et al, 2013)。首先，Gao (Gao, et al, 2012b)按照是否含有GalpA用色譜方法將MCP分離為兩組---含有GalpA的組稱為MCP-A，不含GalpA的組稱為MCP-N,前者對Gal-3的親和力遠遠高于后者。其次，果膠片段含有GalpA的骨架對于維持半乳寡聚糖末端片段的構(gòu)象有貢獻。分布于HG骨架上的多個半乳寡聚糖能夠與Gal-3發(fā)生協(xié)同相互作用(Gao,et al, 2013)。糖配體與凝集素間如果發(fā)生多價效應(yīng)，則其相互作用強度將增加(Witmann,V.&Pieters, RJ.. 2013)。BMPFs. 上HG骨架，對于這些半乳寡聚糖配基而言，起到“橋”的作用。再次，在生理pH下不能排除HG骨架與Gal-3的CRD之間發(fā)生電荷相互作用的可能性。Gal-3 (uniprot/P17931) 的CRD含有大約135aa,位
Gal-3的C端( Seetharaman, J, 1998)。采用Expasy 數(shù)據(jù)庫的pI預(yù)測工具tp:/:/web.expasy. org/compute pil)分析，表明CRD部分(pI=9.41) 在生理pH下呈正電荷，而HG骨架因富含羧基而呈負電荷。Gao(Gao,et al, 2013)觀察到了幾乎不含半乳糖的果膠骨架與Gal-3間的相互作用，而這種相互作用不受乳糖的抑制。因此，BMPFs 的骨架有可能與CRD之間發(fā)生非專- -的相互作用。CRD存在與Type-C自聚集有關(guān)的位點(Lepur, Salomonsson, Nisson, & Lefler, 2012)。BMPFs的骨架或許可以通過調(diào)節(jié)Type-C自聚集而影響CRD的作用。
Gal-3作為腫瘤靶點越來越引人關(guān)注，目前已經(jīng)開發(fā)了許多半乳糖凝集素凝集素抑制劑( galectin-3 inhibitor, Gal3I ) (Klyosov, 2012; Pieters, 2006; Zhang,2009), Gal3I 在腫瘤檢測和治療方面有著巨大應(yīng)用潛力。對于靶蛋白Gal3而言，開發(fā)其抑制劑，并非只有以BMPFs為先導(dǎo)分子這一條路徑，它受到其它方面的挑戰(zhàn)。首先，類藥性Druglikeness及成藥性drugability是評價先導(dǎo)分子能否繼續(xù)開發(fā)成為藥物候選物的重要標準。合成的Gal3I具有分子結(jié)構(gòu)確定的優(yōu)勢，其類藥性和成藥性比BMPFs更好。在研究化學(xué)合成的Gal3I過程中,獲得了許多Gal-3的CRD與配體間相互作用的規(guī)律。這些規(guī)律對于進一步優(yōu)化基于BMPFs的結(jié)構(gòu)有所幫助�；瘜W(xué)合成的Gal-3I尚無毒理學(xué)研究,因而，從其它植物、尤其是食物資源中篩選出Gal-3I的研究已經(jīng)廣泛開展(Mossine, V, 2008; Sathisha, Jayaram,Nayaka & Dharmesh, 2007)。目前，尚缺乏一套廣 泛認可的、高通量的Gal-3I篩選方法，能在BMPFs中及其它類型Gal-3I文庫中篩選出活性更高、毒性更小的片段。研究BMPFs的抗腫瘤構(gòu)效關(guān)系、代謝動力學(xué)等有助于推動篩選方案的建立，有利于獲得性能更優(yōu)越的先導(dǎo)分子。,
BMPFs.上的其它糖殘基,例如阿拉伯糖會對其活性產(chǎn)生影響。Gao(Gao,et al,2013)觀察到阿拉伯糖既可以增加、也可以減少半乳寡聚糖片段與Gal3間的相互作用。有的凝集素其配基的倒數(shù)第二個糖殘基會影響其識別專-性(Nakahara,&Raz,A.2008).。目前尚未有研究BMPFs其他末端糖殘基對其專-性影響的報道。由于體內(nèi)有十幾種半乳糖凝集素，因而，對配體末端賠殘基的結(jié)構(gòu)研究是必要的。
Gal-3與多種疾病有關(guān)，BMPFs如何影響Gal-3相關(guān)的疾病，研究例子不多。一個有關(guān)的例子是，MCP對小鼠實驗性腎損傷有保護作用，這可能與MCP調(diào)低
Gal-3的表達水平有關(guān)，同時MCP不影響Gal-1 和Gal-9的表達水平(Kolatsi-Joannou, Price, Winyard, & Long, 2011)。體內(nèi)存在其它活性各異的半乳糖凝集素(至少有十五種),它們均識別具有半乳糖未端的分子，因而不能排除BMPFs與Gal-3 之外的半乳糖凝集素發(fā)生相互作用的可能性(Heusschen,Grifioen, & Thissen, 2013)。BMPFs 其體內(nèi)的靶點除Gal-3外，是否還能夠與其他家族的半乳糖凝集素(例如ASGP-R)、細胞因子(Liu et al, 2001; Salman,Bergman, Djaleti, Orlin, & Bessler, 2008)、死亡受體(Chauhan et al, 2005)相互作用，有待進一步研究。
6.果膠在抗癌給藥系統(tǒng)中的應(yīng)用
果膠是一種許多國家批準使用的藥物輔料。由于它具有羥基、羧基等功能基團，易于修飾，無毒性，因而在給藥系統(tǒng)中應(yīng)用廣泛。按照給藥途徑，果膠給藥系統(tǒng)分為胃腸道(經(jīng)口服)給藥和非胃腸道給藥。胃腸道給藥的重要方式是結(jié)腸給藥系統(tǒng)(colon-specific drug delivery system, CSDDS),采用口服給藥，能增加病人接受治療的順應(yīng)性(Dev, Bali, & Pathak, 2011; Wong, Colombo, & Sonvico,2011)。利用結(jié)腸內(nèi)細菌釋放的酶可以降解果膠導(dǎo)致釋藥的原理以及對果膠進行凝膠化、鈣化、聚合成新共聚物的方法可以制備CSDDS, CSDDS能增強某些藥物的生物利用度。藥代動力學(xué)實驗證明，基于果膠的CSDDS具有良好的局部釋藥能力，有利于治療結(jié)腸癌(He, Du, Cao, Xiang, & Fan, 2008)。非胃腸道給藥需要使用改性的果膠。例如，- -種以酰胺化果膠為載體的DNA載運系統(tǒng)，使用了帶有正點電荷的果膠改性分子，能夠使外源基因轉(zhuǎn)化進入HEK293細胞內(nèi)(Katavet al.2008)。低酯果膠(分子量< 50 00Da)與阿霉素軛合的給藥系統(tǒng)，經(jīng)鼠模型體內(nèi)實驗證明，能抑制黑色素瘤轉(zhuǎn)移(Tang et al, 2010)。果膠的RG-I片段富含末端半乳糖，而肝臟表面的一種半乳糖凝集素- -ASGP-R 或許能夠識別這類糖殘基。因而，利用果膠或者MCP能開發(fā)針對肝癌的器官靶向給藥系統(tǒng)(Yuetal,2014)。
此外，果膠可以直接經(jīng)修飾與抗腫瘤藥物進行化學(xué)交聯(lián)設(shè)計前藥系統(tǒng)，或制備成水凝膠、微球等各種形式的抗癌藥物緩釋系統(tǒng)(Puga, Lima, Mano, Concheiro,& Alvarez-Lorenzo, 2013; Takei, Sato, ljima, & Kawakami, 2010)，這些給藥系統(tǒng)有
利于減輕化療藥物的毒性或改善其生物利用度.治療癌痛的果膠軛合酚酞尼給藥系統(tǒng)已經(jīng)進入臨床研究(NCT02050503)。
7.結(jié)語
本文對DF-Pec、BMPFs及果膠給藥系統(tǒng)在抗腫瘤治療方面的應(yīng)用進行了總結(jié)，并重點對BMPFs的抗腫瘤機制和構(gòu)效關(guān)系進行了詳細分析。天然果膠結(jié)構(gòu)復(fù)雜、抗腫瘤果膠功能食品規(guī)格不一，不過大部分報告支持DF-Pec能防治結(jié)腸癌，其機制涉及抑制發(fā)癌和免疫調(diào)節(jié)。細致理解DF-Pec 的抗腫瘤構(gòu)效關(guān)系有助于改進產(chǎn)品功效，以獲得結(jié)構(gòu)和工藝更- -致、可控的產(chǎn)品，有助于獲得效果更佳的基于果膠的保健品(nutraceutical)(McCarty & Block, 2006)�？傮w而言，將果膠及其改性物開發(fā)為抗癌藥物的載藥材料所面臨的挑戰(zhàn)少于將BMPFs開發(fā)成為抗腫瘤藥物的過程。
一些機構(gòu)開始著手將BMPFs開發(fā)成藥物，但還存在很多問題有待解決。例如，果膠結(jié)構(gòu)如何受加工過程和腸道菌群的影響;劑型和果膠的凝膠化如何影響其生物利用度;采用怎樣的標準優(yōu)化改性過程;如何控制其分子量分布( Zhang, etal, 2010);如何完善質(zhì)量控制方案;在體內(nèi)還有哪些因素影響B(tài)MPFs與靶點間的相互作用;BMPFs在抗腫瘤失巢凋亡方面在胞內(nèi)起作用還是在胞外起作用;BMPFs在體內(nèi)是否會整合鉑類藥物?人體能夠產(chǎn)生一種針對鼠李糖的抗體(Pazur, Erikson, Tay, & Alen, 1983)。如果BMPFs存在少量末端鼠李糖糖苷，長期反復(fù)使用BMPFs是否會誘導(dǎo)體內(nèi)產(chǎn)生清除它們的抗體?BMPFs可以治療Gal-3相關(guān)的其他疾病(KolatsiJoannou, 2011),對這些疾病的治療會對腫瘤治療產(chǎn)生什么影響?進一一步的工作能夠改善BMPFs的活性或者擴展其應(yīng)用領(lǐng)域。例如，是否可以通過將BMPFs進一步修飾獲得生物利用度或親和力更好的片段?與吸收促進劑配合可否增加其生物利用度?能否將BMPFs軛合熒光分子標記或者量子點，成為Gal-3、循環(huán)腫瘤細胞或者微轉(zhuǎn)移的檢測試劑、示蹤劑? BMPFs直接還是間接影響細胞因子的功能(Dennis, Lau, Demetriou, & Nabi, 2009) ?針對如此之多的問題，作者的建議是應(yīng)重點深入研究Gal-3的功能與表達情況、器官分布、BMPFs 的構(gòu)效關(guān)系，獲得更多的藥效學(xué)、藥代學(xué)以及臨床研究數(shù)據(jù)。
Acknowledgement
This work was supported by the Guide Project of Science and TechnologyResearch of Henan Education Department (12B350006). Authors would like todeclare no conflicts of interest.
Abbreviations
AG-I, type I arabinogalactan; AG-II, type I arabinogalactan; ASGP-R,asialoglycoprotein receptor; BMPF, Bioavailable modified pectin fragment; CP, citruspectin; CRD, carbohydrate recognition domain; CSDDS, colon- specific drug deliverysystem; DF, dietary fiber; DF-Pec, dietary fiber pectin; DM, degree of methylation;ECM, extracellular matrix; Gal-3, galectin-3; Gal-3l, galectin-3 inhibitor; GALT,gut-associated lymphoid tissue; GS, substituted galacturonans; HG,homogalacturonan; HTCP, heat-treated citrus pectin; MCP, modified citrus pectin;PUFA, polyunsaturated fatty acids; RG-I, rhamnogalacturonan-I; RG-II,rhamnogalacturonan-I; SCFA, short-chain fatty acids; XGA, xylogalacturonan.
References.
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Avivi-Green, c.. Polak-Charcon, S., Madar, Z, & Schwartz, B. (2000b). Dietary
Application of Pectin in Cancer Therapy: a Review
Wenbo Zhang". Han Zhang", Ping Xu*
(a. School of Life Science and Technology, Xinxiang Medical University, XinxiangHenan 453003, PR China; b. School of Pharmacy, Xinxiang Medical University,
Xinxiang Henan 453003, PR China)
Key words: cancer therapy, galectin-3, modified citrus pectin, pectin
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