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預(yù)防癌癥轉(zhuǎn)移的新方法：改性柑橘果膠（MCP），一種獨(dú)特的可以阻止細(xì)胞表面凝集素的果膠 

作者：Parris M. Kidd博士  

美國《替代醫(yī)學(xué)綜述》◆第1卷，第1號◆1996年

    MCP通過結(jié)合癌細(xì)胞表面的半乳糖凝集素，可以抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移，并且具有安全可靠的特點(diǎn)。實(shí)驗(yàn)證明，隨著MCP濃度的提高，對照組大鼠的肺部轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)明顯減少。

摘要

柑橘果膠（CP）是市售的水溶性纖維，被證明有利于健康。 CP的分支多糖結(jié)構(gòu)可以被改變來產(chǎn)生一種低分子量，富含半乳糖，有獨(dú)特性質(zhì)的改良柑橘果膠（MCP）。具體來說，MCP，但不是CP，通過結(jié)合癌細(xì)胞表面上叫做半乳糖凝集素（為特定的半乳糖凝集素）的癌細(xì)胞表面半乳糖特定蛋白質(zhì)陣列，可以幫助延緩癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。根據(jù)很多已研究的人類癌細(xì)胞株，潛在轉(zhuǎn)移性瘤B16-F1，（小鼠黑色素瘤）和MLL（大鼠前列腺細(xì)胞）攜帶半乳糖凝集素，細(xì)胞表面的蛋白質(zhì)結(jié)合附近癌細(xì)胞的半乳糖和宿主細(xì)胞表面的寡糖。 MCP通過分別在小鼠和大鼠的細(xì)胞抑制​​轉(zhuǎn)移。不同于大得多的CP多糖，半乳糖豐富的MCP足夠小來接觸和緊緊結(jié)合癌細(xì)胞表面的半乳糖凝集素，飽和的半乳糖結(jié)合癌癥細(xì)胞凝集素位點(diǎn)，從而抑制腫瘤細(xì)胞的聚集和對正常細(xì)胞的粘附。因此剝奪了附著力，癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移失敗。無可否認(rèn)，在目前尚無有效抗腫瘤轉(zhuǎn)移的療法的情況下，雖然MCP的作用機(jī)理尚未完全明確。但由于MCP所具有的安全性和可靠的抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的作用，將其作為一種全面正分子抗腫瘤轉(zhuǎn)移療法具有合理性。

柑橘果膠（CP）和改良柑橘果膠（MCP）

果膠是一種水溶性纖維，存在于所有植物組織的細(xì)胞壁，它作為膠凝材料可聚集相鄰細(xì)胞。作為一種人的膳食補(bǔ)充劑，從柑橘提煉的果膠（CP）提供多種保健作用. 初步動物研究結(jié)果表明，果膠的生物效應(yīng)可以通過修改甲基組的分布格局改變。最近的證據(jù)表明，一種更廣泛改良的柑橘果膠（改良柑橘果膠，MCP）可能能夠延緩癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。 MCP可以特定的結(jié)合和鎖定在細(xì)胞表面上調(diào)停轉(zhuǎn)移的外源凝集素分子。這些調(diào)查結(jié)果和他們對于管理人類癌癥的應(yīng)用是本次審查的主題。

圖表1

細(xì)胞間相互作用被凝集素調(diào)停 （A）同類型細(xì)胞間 （B）不同類型細(xì)胞間

化學(xué)上來講，果膠是一組異質(zhì)性，高分子量，支半乳糖醛酸性多糖的集體名稱。半乳糖醛酸是大部分中央鏈的組成部分，由部分酯化的D-anhydrogalacturonic酸（AGA）單位組成，通過阿爾法（1-4）糖苷鍵鏈接，在（1-2）鏈接的L-鼠李糖處中斷。 側(cè)鏈主要由D-半乳糖，L-阿拉伯糖，D-葡萄糖和D-木糖組成。通常情況下，一些羥基糖組是甲氧基，最常見的果膠由含有高達(dá)10％甲基酯組的柑桔（柑橘果膠，CP）分離。

市售CP廣泛分支，平均70-100 kDa。MCP最早是由相對原油技術(shù)產(chǎn)生的，用高pH值處理來降解主要的半乳糖醛酸鏈，接著用低pH值處理，以部分降解碳水化合物。這些步驟導(dǎo)致了或多或少無支化的，較小的碳水化合物鏈，平均10 kDa.4。更多講究的技術(shù)（例如，U.專利5498702）至今已開發(fā)出來更有效的規(guī)范產(chǎn)品。

改良柑橘果膠和實(shí)驗(yàn)轉(zhuǎn)移

和CP比，MCP產(chǎn)生顯著的不同的生物活動，因?yàn)镸CP的包含比較多的糖組，能夠特定的阻止表面的碳水化合物結(jié)合叫做凝集素的蛋白質(zhì)。半乳糖結(jié)合凝集素（半乳糖凝集素）被認(rèn)為是給癌癥細(xì)胞更多的轉(zhuǎn)移潛能。圖1分析了各種類型的細(xì)胞間相互作用被凝集素調(diào)停的過程。

轉(zhuǎn)移，即癌細(xì)胞擴(kuò)散至整個身體的過程，已被富有表現(xiàn)力的描述為“惡性轉(zhuǎn)化的典范。”不管人們對這一病理生理過程的哲學(xué)觀點(diǎn)如何，轉(zhuǎn)移無疑是癌癥最危及生命的方面。當(dāng)下只有很少對治療轉(zhuǎn)移有效的工具。初步研究結(jié)果表明MCP確實(shí)有這個應(yīng)用的價值，特別動物研究表明對人類沒有急性毒性作用。

    一個多世紀(jì)以來，旨在闡明轉(zhuǎn)移機(jī)制的研究一直在進(jìn)行，這個過程（或一系列的過程）已經(jīng)在各種動物和“體外”實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷纳砩系玫搅撕芎玫难芯?/span>

不同階段轉(zhuǎn)移發(fā)生過程：

腫瘤在體內(nèi)某處產(chǎn)生-----在腫瘤發(fā)展的某刻，細(xì)胞群分離-----這些分離的腫瘤細(xì)胞侵入周圍堅(jiān)實(shí)的組織，到達(dá)體腔，淋巴管，或血液流-----細(xì)胞經(jīng)血液或淋巴結(jié)向遠(yuǎn)處組織傳輸-----細(xì)胞被遠(yuǎn)處組織吸引，侵入和擴(kuò)散。

轉(zhuǎn)移的本質(zhì)是身體內(nèi)的細(xì)胞從一個位置轉(zhuǎn)移到另一位置。根據(jù)惡性細(xì)胞群如何被易位的認(rèn)識，存在兩種學(xué)術(shù)猜想，這兩種猜想都增強(qiáng)了臨床轉(zhuǎn)移的有效性。其一是“解剖機(jī)械”模型，這種觀點(diǎn)認(rèn)為易位與物理事件：“困住”特定位置的細(xì)胞關(guān)系更大。另一種是“種子 - 土壤”模型，該模型提出，轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞只在那個位置適合附著和擴(kuò)散的情況下才能在另個組織扎根。目前共識的立場是，這些建議機(jī)制不是相互排斥的。兩者都是臨床證明的，在同樣的腫瘤系統(tǒng)中一些惡性細(xì)胞主要通過“解剖機(jī)制” 轉(zhuǎn)移，其他通過“種子 - 土壤”機(jī)制。

轉(zhuǎn)移危及生命的本質(zhì)使然，這一機(jī)制幾乎所有的研究都必須在動物模型上做而不是人類試驗(yàn)者。然而，動物模型充其量只能提供線索，以了解人類疾病。對于轉(zhuǎn)移來說，動物模型的常規(guī)限制進(jìn)一步伴隨著腫瘤細(xì)胞株經(jīng)歷的深遠(yuǎn)變化而越來越復(fù)雜。動物癌癥模型要有臨床意義，必須首先進(jìn)行仔細(xì)的評估和完善。在這背景下，研究轉(zhuǎn)移更好的動物模型之一是小鼠B16-F1黑色素瘤，它經(jīng)常被用來研究轉(zhuǎn)移，部分是因?yàn)樗�是可預(yù)見模式下的高轉(zhuǎn)移性。

繼注射到老鼠尾巴靜脈中后，瘤B16-F1黑色素瘤細(xì)胞不斷轉(zhuǎn)移到肺部。普拉特和拉茲，為了比較CP和MCP抗腫瘤轉(zhuǎn)移的潛力，在兩個C57BL / 6小鼠實(shí)驗(yàn)中都使用這個系統(tǒng)。第一個實(shí)驗(yàn)使用 53只小鼠分成5組，第二個實(shí)驗(yàn)使用125小鼠分成3組。經(jīng)過17天后小鼠進(jìn)行尸體解剖，計(jì)數(shù)在肺部的腫瘤菌落。結(jié)果是明確的：CP不能阻止轉(zhuǎn)移，而MCP阻止了0.2毫升的注射中濃度范圍為0.05-0.50％的注射物的轉(zhuǎn)移。

這一研究成功的證明了MCP的反轉(zhuǎn)移潛能。然而，僅僅一次小鼠循環(huán)中對于癌細(xì)胞的管理不足以代表人類癌癥患者的情形。這樣的病人是可能有一個或多個原發(fā)腫瘤，長時間在不同的情況下扼殺了相當(dāng)數(shù)量的細(xì)胞。更多關(guān)于MCP實(shí)驗(yàn)的結(jié)果表明，這次小鼠實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步支持了臨床MCP抗腫瘤轉(zhuǎn)移的行為。

拉茲和他的合作者也曾用鄧寧大鼠前列腺模型做轉(zhuǎn)移研究。鄧寧通過研究在雄性哥本哈根近交系大鼠身上發(fā)現(xiàn)的自發(fā)產(chǎn)生的前列腺癌發(fā)現(xiàn)了這個轉(zhuǎn)移模型。原發(fā)腫瘤的進(jìn)化導(dǎo)致產(chǎn)生了一種有侵略性的癌細(xì)胞亞系叫做MAT  -  LyLu（這里被稱為MLL）。把雄性大鼠注射入1萬MLL細(xì)胞在27天內(nèi)會導(dǎo)致可預(yù)見性的死亡。轉(zhuǎn)移開始于接種后10-12天。如果原發(fā)腫瘤在此之前被截肢從而移除，則動物不會死亡;如果截肢在12天后進(jìn)行，則40天后動物死于肺和淋巴結(jié)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。

皮恩塔，拉茲和他們合作者用這一MLL  - 哥本哈根大鼠模型來評價口服MCP對抗轉(zhuǎn)移的療效。在第4天注射MLL細(xì)胞后，群體被放在含有0.00％，0.01％，0.10％，或1.00％MCP的飲用水中。第14天時將帶有腫瘤的后肢麻醉截肢，腫瘤稱重。30天時動物被處死，MLL繼發(fā)性腫瘤計(jì)數(shù)。

口服的MCP沒有影響大鼠原發(fā)腫瘤的生長。然而，MCP抑制了轉(zhuǎn)移。在這2組對照組（0.00％，0.01％的MCP）中，16只大鼠中的15只出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移（第16只只有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）。在接受0.10％和1.0％MCP的大鼠組別中，每組差不多有一半沒有轉(zhuǎn)移。此外，1.0％MCP組的肺部轉(zhuǎn)移（P <0.001）和淋巴結(jié)（P <0.01）明顯少于其他對照組。

MCP的有效濃度在先前的小鼠實(shí)驗(yàn)范圍內(nèi)下跌，當(dāng)注射之前與他們混合后，MCP能減少瘤B16-F1黑色素瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的可行性。皮恩塔指出，“抑制體內(nèi)轉(zhuǎn)移的改良柑橘果膠濃度與抑制體外粘附和菌落形成的改良柑橘果膠濃度是相似的。這可能反映血液中的濃度可能需要與“體外”觀測的類似。為了更好地評判這些癌癥轉(zhuǎn)移臨床實(shí)驗(yàn)的發(fā)現(xiàn)，探索細(xì)胞層次的MCP生物學(xué)作用機(jī)制是十分必要的。

“適合”生物學(xué)：細(xì)胞表面的凝集素和轉(zhuǎn)移

癌癥細(xì)胞轉(zhuǎn)移的“解剖力學(xué)”和“種子 - 土壤”假說都要求癌細(xì)胞首先依附在他們被運(yùn)送的新組織上，然后，他們必須穩(wěn)定和增殖以建立新的腫瘤病灶。為了能夠依附，癌細(xì)胞必須有一定的辨別特定類型宿主組織的能力。特定分子位于癌細(xì)胞的表面，以確保這些功能。雖然正常細(xì)胞與非正常細(xì)胞之間識別的基本流程相似，癌變細(xì)胞似乎有自己的具體表面形式，有利于特定的識別宿主組織與他們生存兼容。

細(xì)胞與細(xì)胞的識別因?yàn)榉肿拥南嗷プ饔米裱�“鎖和鑰匙”一致的原則而出現(xiàn)，或者簡單來說即 “適合”這個概念。埃米爾·菲舍爾近一個世紀(jì)前首先倡導(dǎo)這個概念，來解釋酶和底物溶液中特定的相互作用。后來，由埃利希延伸，然后由莉莉，把概念延伸到固體形式細(xì)胞之間的相互作用。目前已知細(xì)胞表面識別分子間的 “適當(dāng)”類型潛存于轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞和目標(biāo)器官間的互惠聯(lián)合中。

細(xì)胞間粘附“適當(dāng)”的現(xiàn)代概念涉及兩個細(xì)胞表面的主要組成部分：富含碳水化合物的蛋白（糖蛋白）和缺乏碳水化合物的蛋白（凝集素）識別現(xiàn)象的細(xì)節(jié)仍有待澄清，但它似乎與每個細(xì)胞攜帶的成千上萬的糖蛋白和外源凝集素分子的特征表面圖案相關(guān)。當(dāng)一個細(xì)胞與另一個接觸，糖蛋白糖固有模式的信息可以被其他細(xì)胞的凝集素“識別”。然后兩個細(xì)胞的多重“鑰匙”可以同時被放進(jìn)兩者的多重“鎖”，識別發(fā)生了（見圖1）。兩種細(xì)胞都發(fā)生了結(jié)構(gòu)和功能的變化。兩個細(xì)胞多種繼續(xù)結(jié)合的選擇：他們可以繼續(xù)成為一個更穩(wěn)定，更密切的聯(lián)系；他們可以從對方身上離開;或（在免疫細(xì)胞接觸癌細(xì)胞或細(xì)菌的情況下），他們就可以開始向?qū)Ψ竭M(jìn)行敵對行動。有趣的是，淋巴細(xì)胞對于淋巴結(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞的“歸位”是與轉(zhuǎn)移密切相關(guān)的過程。

有轉(zhuǎn)移能力的惡性細(xì)胞表面的糖蛋白和外源凝集素分布格局往往不同于正常細(xì)胞。兩個親轉(zhuǎn)移凝集素已確定，分子量分別約14500和34000 kDa。此外，具有高轉(zhuǎn)移潛能的腫瘤細(xì)胞表面往往攜帶更多的凝集素，雖然可能有這一趨勢的例外。這些差異是MCP阻止轉(zhuǎn)移療效的基礎(chǔ)。

瘤B16-F1細(xì)胞聚集的能力以及他們在體內(nèi)轉(zhuǎn)移的潛力有一個一致的相關(guān)性——聚集能力越強(qiáng)，則轉(zhuǎn)移能力越強(qiáng)。通過他們的研究，普拉特和拉茲發(fā)現(xiàn)CP增加了細(xì)胞的聚集能力。這有助于解釋為什么共注射實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明CP增加轉(zhuǎn)移超出了控制范圍。相比之下，MCP阻止了腫瘤細(xì)胞聚集和減少了轉(zhuǎn)移潛能。

在這些瘤B16-F1聚集實(shí)驗(yàn)中，MCP幾乎完全阻止了細(xì)胞的聚集。這樣的結(jié)果與MCP幾乎完全抑制轉(zhuǎn)移至小鼠肺部的結(jié)果是一致的。此外，皮恩塔測量了MLL細(xì)胞附著大鼠主動脈內(nèi)皮細(xì)胞的能力，一種通過血液循環(huán)刺激轉(zhuǎn)移的試驗(yàn)。MCP被證明是一個強(qiáng)有力的對MLL基因附著力的抑制劑。

皮恩塔也在瓊脂糖半固體培養(yǎng)基中培養(yǎng)MLL基因細(xì)胞來模擬細(xì)胞的增殖和建立新的轉(zhuǎn)移灶的能力。這里MCP還阻止惡性細(xì)胞集落形成，一個轉(zhuǎn)移過程中的重要階段，在濃度為0.01-1.00％時。研究者搜索一個針對半乳糖殘基的凝集素的特定MLL基因細(xì)胞表面，稱為半乳糖苷酶凝集素或半乳糖凝集素，并確定了它的存在。同樣，瘤B16-F1黑色素瘤細(xì)胞表面也被發(fā)現(xiàn)攜帶半乳糖凝集素。為了進(jìn)一步確認(rèn)這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果與人類前列腺癌癥的相關(guān)性，皮恩塔等人還尋找了人類前列腺癌組織活檢標(biāo)本中的半乳糖凝集素。他們在人類癌癥標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)大量的半乳糖凝集素。

結(jié)論：MCP的前景與限制

市售柑橘果膠（CP）可以使用一系列pH值的變化使之結(jié)構(gòu)改變，把大的，分支的，樹型的分子變成更小的平均10,000kDa的線性碎片。這種改良柑橘果膠由半乳糖殘基富含的小型多糖組成。有潛在轉(zhuǎn)移性的黑色素瘤B16-F1，MLL基因，和許多其他帶有半乳糖凝集素的腫瘤線- 找到半乳糖的細(xì)胞表面蛋白質(zhì)。 MCP都阻止了小鼠和大鼠模型中細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。不像更大的CP多糖，小分子MCP豐富的半乳糖與癌癥細(xì)胞表面的半乳糖凝集素緊密結(jié)合，從而阻止他們接近宿主細(xì)胞表面的半乳糖或細(xì)胞間基質(zhì)。被剝奪了緊密結(jié)合這些表面的能力，癌癥細(xì)胞就不能粘附或增生，從而不能轉(zhuǎn)移。

實(shí)驗(yàn)中共注射MCP和瘤B16-F1黑色素瘤細(xì)胞后肺部轉(zhuǎn)移顯著減少并不是獨(dú)特的，因?yàn)樵谶@個系統(tǒng)中其他物質(zhì)也被認(rèn)為可以阻止癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。單糖比如半乳糖和乳糖可以阻止外源凝集素親轉(zhuǎn)移和干擾體內(nèi)轉(zhuǎn)移，但這些都是不可能適合長期口服攝入，由于胃難以容忍的可能性發(fā)展以及簡單碳水化合物快速的新陳代謝。然而，另一種更能代表臨床轉(zhuǎn)移的動物模型中，在癌癥預(yù)防接種4天后，通過飲水口服，MCP很大程度上阻止了轉(zhuǎn)移。作為一種可溶性纖維，MCP是觸發(fā)不容忍現(xiàn)象風(fēng)險(xiǎn)最低的。 MCP仍然沒有用于臨床醫(yī)生必須面對的主要挑戰(zhàn)，即阻止轉(zhuǎn)移。但MCP值得進(jìn)一步研究來評估這種能力，有以下幾個原因：

•當(dāng)下，很少有其他有前途的抗轉(zhuǎn)移干預(yù)途徑;

•2個動物轉(zhuǎn)移模型中MCP都抑制了轉(zhuǎn)移;

•雖然未經(jīng)證實(shí)阻止轉(zhuǎn)移，MCP可單從阻止進(jìn)一步轉(zhuǎn)移的作用上使癌癥患者收益;

•MCP的作用機(jī)制可以被理性的理解;

•MCP已被認(rèn)為口服和靜脈注射均有效;

•MCP是不可能是有危險(xiǎn)的，即使在攝入量高的水平下.

由于人類癌癥的異質(zhì)性及轉(zhuǎn)移形式的多變性和復(fù)雜性，單一方式來阻止所有的轉(zhuǎn)移是不可能的。然而，在最近一次美國癌癥研究協(xié)會的演講中，奈克，皮恩塔，拉茲和其他人報(bào)告說MCP能阻止對5種不同人類癌癥細(xì)胞株血液血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附：人類前列腺癌PC-3，人類乳腺癌MCF-7和T-47D，人類黑色素瘤A  - 375，人類喉癌上皮細(xì)胞癌Hep-2。

幾十年來對轉(zhuǎn)移機(jī)制深入的研究終于產(chǎn)生了合理的臨床管理方法。MCP能否到達(dá)管理癌癥轉(zhuǎn)移重要突破的階段還有待必要的臨床試驗(yàn)。然而，從現(xiàn)有記錄來看，MCP是今后臨床研究的主要候選人。

否認(rèn)現(xiàn)今對于MCP的理解、它的臨床療效和它的作用機(jī)制的認(rèn)知仍有重要缺陷只會適得其反。但MCP明顯的安全性，成熟的抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用，以及缺乏有效抗轉(zhuǎn)移療法的現(xiàn)狀，都證明了將其納入到全面正分子抗腫瘤轉(zhuǎn)移療法的合理性。

A New Approach to Metastatic CancerPrevention: Modified Citrus Pectin (MCP)

Alternative Medicine Review ◆ Volume 1, Number 1 ◆ 1996

Parris M. Kidd, PhD

Abstract
Citrus pectin (CP) is a commercially available, water-soluble fiber with provenhealth benefits. The branching polysaccharide structure of CP can be altered to produce a lower molecular weight, galactose-rich, modified citrus pectin (MCP) which hasunique properties. Specifically, MCP, but not CP, might help retard cancer metastasisby combining with an array of galactose-specific proteins on the cancer cell surfacecalled galectins (for galactose-specific lectins). As with many human cancer cell linesthat have been studied, the potentially metastatic B16-F1 (mouse melanoma) and MLL(rat prostate) cells carry galectins, cell surface proteins that bind to galactose on neighboring cancer cells andoligosaccharides on the host cell surface. MCP inhibits metastasis by the cells in the mouse and the rat, respectively. Unlike the much larger CPpolysaccharide, galactose-rich MCP may be small enough to access and bind tightlywith galectins on the cancer cell surface, saturating the galactose binding sites of thecancer cell lectins, and thereby inhibiting both aggregation of tumor cells and adhesionto normal cells. Thus deprived of adhesion, the cancer cells fail to metastasize. Undeniably, important gaps still exist in the current understanding of MCP’s clinical efficacyand its mode(s) of action. But MCP’s apparent safety and proven anti-metastatic action, and the lack of proven therapies against metastasis, together may justify its inclusion into comprehensive orthomolecular anticancer regimens.(Alt Med Rev 1996;1:04-10.)